İlaç Keşfinde Yapay Zeka: 2025-2026'da İlk Klinik Kanıtlar ve Dürüst Bir Bilanço

İlaç keşfinde yapay zeka (YZ), yıllardır iki uç arasında salınan bir tartışmanın konusu oldu: bir yanda hastalıkları aylar içinde çözecek bir devrim vaadi, diğer yanda yalnızca tanıtım amaçlı bir balon iddiası. 2025 ve 2026, bu tartışmaya nihayet somut veri kattı. İlk kez, hem hedefi hem molekülü baştan sona generatif YZ ile keşfedilmiş bir ilaç, randomize ve plasebo kontrollü bir klinik denemede etkililik sinyali verdi. Aynı dönemde, alanın en parlak araçlarının sınırları da bağımsız çalışmalarla netleşti. Bu yazı, pazarlama dilinden arınmış, kaynaklara izlenebilir bir bilanço sunmayı amaçlıyor: YZ ilaç keşfinde tam olarak neyi başardı, neyi henüz başaramadı?

İlk klinik kanıt: Rentosertib Faz 2a denemesi

Alanın dönüm noktası, Nature Medicine dergisinde 3 Haziran 2025'te yayımlanan rentosertib (ISM001-055) çalışmasıdır. Insilico Medicine tarafından geliştirilen bu molekülün özelliği, hem ilaç hedefinin (TNIK kinazı) hem de molekülün kendisinin tamamen generatif YZ platformlarıyla (PandaOmics, Chemistry42) keşfedilmiş olmasıdır. İdiyopatik pulmoner fibrozis (IPF) hastalarında yürütülen bu randomize, çift kör, plasebo kontrollü Faz 2a denemesi, YZ-keşifli bir ilacın insanda etkililik göstermesine dair ilk randomize kanıttır.

Çalışma 71 hastayı, tümü Çin'de bulunan 21 merkezde 12 hafta boyunca takip etti. Hastalar dört kola ayrıldı: plasebo (n=17), günde tek doz 30 mg (n=18), günde iki doz 30 mg (n=18) ve günde tek doz 60 mg (n=18). Birincil sonuç güvenlikti ve tedaviyle ortaya çıkan advers olay oranları kollar arasında benzer seyretti (plaseboda %70,6; en yüksek dozda %83,3). En çok ilaç bırakma nedeni karaciğer toksisitesiydi ve bırakanların çoğu eşzamanlı olarak standart antifibrotik nintedanib kullanıyordu.

Etkililik, ikincil bir sonuç olarak zorlu vital kapasite (FVC) üzerinden ölçüldü. 60 mg tek doz kolunda FVC +98,4 mL (%95 GA 10,9–185,9) arttı; plasebo kolunda ise −20,3 mL düştü. Yüzde değişim (+%2,82), IPF için kabul edilen klinik anlamlılık eşiğini (%2–6) karşılıyordu. En çarpıcı sinyal, standart antifibrotik almayan hastalardaydı: bu alt grupta 60 mg dozda FVC +187,8 mL (%95 GA 68,6–306,9) arttı. Standart tedaviyle birlikte alanlarda anlamlı değişim görülmedi; bu da bir ilaç-ilaç etkileşimi sinyaline işaret ediyor.

Rentosertib'in yolculuğu devam ediyor. Insilico, oral formülasyon için Faz 3 denemesini 2026'nın ikinci yarısında başlatmayı planladığını duyurdu. ABD'de bir Faz 2a denemesi hasta alımına başladı ve inhale formülasyon Çin düzenleyici otoritesinden araştırma izni (IND) aldı.

Faz 1 başarısı parlak, Faz 2 ise sektör ortalamasında

Tek bir denemenin ötesine geçip alanın geneline baktığımızda, en güvenilir veri Jayatunga ve arkadaşlarının Drug Discovery Today dergisinde 2024'te yayımladığı analizden gelir. Bu çalışma, YZ-keşifli moleküllerin klinik başarı oranlarını ilk kez sistematik biçimde inceledi ve çarpıcı bir tablo ortaya koydu.

Bu rakamlar alanın merkezi gerçeğini özetliyor. YZ, bir molekülü "ilaç-benzeri", güvenli ve uygun farmakokinetik profile sahip hale getirmede gerçekten üstün; bu yüzden YZ-keşifli ilaçlar Faz 1'i belirgin biçimde yüksek oranda geçiyor. Ancak Faz 2 başarısı, geleneksel ilaçlarla aynı seviyede kalıyor. Yani YZ, bir molekülün güvenli olmasını öngörmede iyi; insanda işe yarayıp yaramayacağını öngörmede henüz bir fark yaratmıyor. Üstelik bu Faz 2 rakamı, hâlâ küçük bir örneklem üzerine kuruludur. Nature Biotechnology'nin 2025 takip yorumu da bu tabloyu doğruluyor.

Sayısal büyümeye gelince: klinik geliştirmedeki YZ-kökenli program sayısı 2016'da yalnızca üç civarındayken, 2023'te yaklaşık 67'ye, 2026'da ise 170'in üzerine çıktığı bildiriliyor. Bu rakam hakemli bir kaynaktan değil, sektör takip raporlarından geldiği için ihtiyatla değerlendirilmeli. Yine de eğri, alana akan ilginin ve yatırımın somut bir göstergesidir.

AlphaFold 3: güçlü bir araç, ama "çözülmüş" bir problem değil

Yapısal biyolojide YZ'nin en görünür başarısı, DeepMind ve Isomorphic Labs ekiplerinin 2024'te Nature'da tanıttığı AlphaFold 3'tür. Önceki sürümün yalnızca protein yapısını öngörmesinin aksine, AlphaFold 3 proteinleri DNA, RNA, ligand, iyon ve translasyon sonrası modifikasyonlarla birlikte tek bir modelde öngörebiliyor. Protein-ligand etkileşiminde, geleneksel doking yöntemlerine kıyasla PoseBusters test setinde yaklaşık %50 daha doğru sonuç verdi. Akademik kullanım için kodu ve model ağırlıkları Kasım 2024'te açıldı.

Ne var ki bu tabloyu dengeleyen bağımsız kanıtlar da 2025'te birikti ve abartıdan kaçınmak için bunları yan yana okumak şart. En önemli eleştiri, ezberleme (memorizasyon) sorunudur. 2025'te yayımlanan bir ön baskı çalışması, bu yöntemlerin Protein Veri Bankası'nda 100 kereden fazla görülen yaygın ligandlarla nadir ligandlar arasında doğrulukta %10'dan fazla fark gösterdiğini ortaya koydu. Modelin eğitim verisine benzemeyen, yeni komplekslerde performansı ciddi biçimde düşüyor; bağlanma cebi doğru modellense bile ligandın pozisyonu yanlış çıkabiliyor.

Ayrıntılar bu resmi tamamlıyor: AF3'ün gerçekçi, ilaç-benzeri ligand setindeki başarı oranı, PoseBusters'da bildirilenin belirgin altında (yaklaşık %40); öksüz (orphan) proteinlerde vakaların yalnızca %57,5'inde önceki sürümü geçebildi; ligand kaynaklı büyük konformasyonel değişimlerde (>5 Å) ve RNA/DNA gibi dinamik moleküllerde zayıf kaldı. Test setinin zaman temelli ayrım kullanması ama ligand-benzerlik filtresi içermemesi, gerçekten yeni hedeflerdeki performansı ölçmeyi zorlaştırıyor. Kısacası AlphaFold 3 olağanüstü bir araçtır, ama protein-ligand tahminini "çözülmüş bir problem" gibi sunmak yanıltıcı olur.

Düzenleyici çerçeve şekilleniyor

2025-2026, düzenleyici tarafta da ilk somut adımları getirdi. ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), 6 Ocak 2025'te ilaç ve biyolojik ürünlerde düzenleyici karar desteğinde YZ kullanımına dair bir taslak kılavuz yayımladı. Bu belge, yedi adımlı bir "kullanım bağlamı" güvenilirlik çerçevesi öneriyor ve model mimarisi ile eğitim verisinde şeffaflık talep ediyor. Önemli bir ayrıntı: kılavuz, erken keşif aşamasını kapsam dışı bırakıyor; yalnızca düzenleyici kararı doğrudan etkileyen YZ'yi hedefliyor. Nihai kılavuzun 2026'nın ikinci çeyreğinde gelmesi bekleniyor.

Bir başka ilk, 8 Aralık 2025'te yaşandı: FDA, klinik çalışmalarda kullanım için ilk YZ aracını resmen nitelendirdi. AIM-NASH adlı bu araç, MASH (metabolik disfonksiyonla ilişkili steatohepatit) histolojik değerlendirmesinde kullanılıyor. Burada kritik bir ayrım var: bu bir ölçüm ve değerlendirme aracıdır, bir ilaç tasarım aracı değil. Yani "ilk YZ ilacı onaylandı" başlığıyla karıştırılmamalı.

Konsolidasyon, başarısızlıklar ve dürüst tablo

Alanın gerçekçi bir resmi, yalnızca başarıları değil başarısızlıkları ve şirket hareketlerini de içermeli. İki öncü şirket olan Recursion ve Exscientia, Kasım 2024'te yaklaşık 688 milyon dolarlık bir hisse takasıyla birleşti; birleşik şirket Recursion adı altında faaliyet gösteriyor. Bir zamanların "ilk YZ-tasarımlı klinik molekül" örneği DSP-1181 ise (2020) çoktan durdurulmuş bir programdı.

2025'te birden çok aday raftan kalktı. Recursion'ın REC-994 adlı serebral kavernöz malformasyon adayı, uzun dönem veriler erken eğilimi doğrulamayınca Mayıs 2025'te durduruldu; REC-2282 ve REC-3964 gibi başka programlar da kesildi. Bu arada Google'ın yapay zeka şirketi Isomorphic Labs, Novartis ve Eli Lilly ile yaklaşık 3 milyar dolarlık anlaşmalar imzalamış olsa da Haziran 2026 itibarıyla henüz tek bir klinik denemesi yok; ilk insan denemelerine "hazırlanıyor". Dolayısıyla bu şirket için "ilaç çıkardı" demek doğru değil.

Neyi başardı, neyi başaramadı

Kanıtlanan tarafta: YZ, hedef keşfini ve aday molekül belirlemeyi hızlandırıyor. Rentosertib örneğinde hedeften IND adayına geçiş yaklaşık 18 ayda tamamlandı; preklinik aşamadaki zaman ve maliyet kazanımı gerçek görünüyor. YZ-keşifli moleküller Faz 1'i yüksek oranda geçiyor, yani güvenlik ve farmakokinetik optimizasyonunda güçlüler. Ve ilk kez bir YZ-keşifli hedef-molekül ikilisi Faz 2a'da etkililik sinyali verdi. AlphaFold 3 ise statik protein-ligand etkileşiminde geleneksel dokingden ölçülebilir biçimde üstün.

Kanıtlanmayan tarafta ise tablo daha temkinli: YZ'nin bir ilacın klinik etkililiğini artırdığı henüz gösterilmedi; Faz 2 başarısı sektör ortalamasında. Faz 3'ü tamamlamış ya da ruhsat almış tek bir YZ-keşifli ilaç yok (Haziran 2026). Sistemik sınırlar da ciddi: modeller eğitim verisinin dağılımında iyi çalışıyor ama yeni kimyasal-biyolojik uzayda zayıflıyor (dağılım kayması ve aşırı uyum); bağımsız, çok kurumlu, prospektif dış validasyon hâlâ zayıf; ve YZ-nominasyonuna aşırı güvenip deneysel teyidi azaltma riski (otomasyon yanlılığı) gerçek bir tehlike.

Sonuç

İlaç keşfinde yapay zeka, 2025-2026 itibarıyla "vaat" aşamasından "ilk kanıt" aşamasına geçti, ama "olgunluk" aşamasından hâlâ uzak. Rentosertib'in Faz 2a sonuçları, alanın yıllardır beklediği ilk randomize etkililik sinyalini sundu ve bu, küçümsenecek bir kilometre taşı değildir. Aynı zamanda, AlphaFold 3'ün ezberleme sınırları ve sektörün Faz 2 başarısının ortalamada kalması, abartıya karşı sağlam bir denge sağlıyor. Dürüst değerlendirme şudur: YZ, bir ilacı keşfetme ve güvenli kılma sürecini hızlandırmada gerçek bir değer kattığını kanıtlamış; ancak insanda işe yaradığını öngörme vaadini henüz büyük, tekrarlanmış, bağımsız çalışmalarla doğrulamamıştır. Bu alanı izlerken doğru tutum, ne reddetmek ne de kutsamaktır; her yeni iddiayı kaynağına, kanıt düzeyine ve örneklem büyüklüğüne bakarak değerlendirmektir. Önümüzdeki iki-üç yıl, Faz 3 sonuçları ve bağımsız validasyonlar geldikçe bu tabloyu netleştirecek.